乙肝病毒的治疗与妊娠

妊娠期乙肝病毒感染的治疗很复杂。由于婴幼儿期感染HBV常导致慢性乙肝，故预防围产期感染或垂直传播成为主要目标。目前HBV垂直传播是主要的传播途径，尤其在流行地区将近20%的育龄妇女可能携带HBV。这些妇女是引起HBV围产期感染的主要原因，这与慢性乙肝的发生率高有关（1-3）。假如没有免疫预防措施，HBeAg阳性母亲所生婴儿将近90%会成为HBV的慢性感染者。在母亲计划筛查措施和新生儿普遍接种乙肝疫苗以及被动注射乙肝免疫球蛋白（HBIG）干预下HBV感染率显著降低。尽管如此，当母亲体内高病毒载量和HBeAg阳性时仍然会发生HBV的垂直传播。一组母亲体内高病毒载量的研究显示垂直传播几率达28%（4）。HBVDNA含量＞107copies/ml是HBV垂直传播的主要危险因素（5-6）。Wiseman等人（7）最近调查了298名慢性HBV感染的母亲及其婴幼儿。这些婴幼儿在生后均接种疫苗和注射免疫球蛋白，在他们9月龄时检测出生于母亲血液中HBVDNA含量＞108copies/ml婴幼儿中，约有8.5%感染HBV。即使常规接种乙肝疫苗和免疫球蛋白，没有证据显示剖宫产能降低HBV的感染率，。

育龄期妇女中影响慢性HBV治疗的因素包括妊娠期的治疗安全性，母乳喂养，药物的疗效及副作用以及治疗时间。最重要的是明确治疗的原因是为了改善母亲的肝功能还是防止HBV传染给未出生的孩子。

如果母亲即将生产，在评估肝功能和肝纤维化程度的基础上，可以选择等孩子出生后再行抗病毒治疗。虽然在妊娠期禁用干扰素，由于该药治疗周期为48周并且能有效改善临床症状，育龄期妇女可以使用（8）。口服抗病毒药物治疗周期长，主要作用是促使HBeAg的转换，清除HBsAg，并且只适用于HBeAg阳性的患者（9）。育龄期患者选择抗病毒治疗应充分考虑用药前妊娠的问题。

大多数抗病毒药物孕期是禁用的。因此，当一个妇女在抗病毒治疗期间怀孕时，则需要做出是否继续用药的决定，这要兼顾母体和胎儿的安全性。从胎儿的角度考虑主要是孕早期暴露于药物中的风险。从母亲的角度看，主要是停药或换药是否会引起近期或远期肝病的复发。总之，假如患者已经出现肝纤维化，则应继续治疗，否则会导致肝脏病复发甚至肝脏失代偿。这不仅影响母亲的健康，还会危及胎儿的健康。

除了考虑孕期治疗对母亲和胎儿的利弊问题外，还要考虑怀孕前三个月是否用药的问题。干扰素具有抗增殖作用，孕期禁用。所有聚合酶抑制物均可干扰线粒体DNA复制，这会引起线粒体毒性（mitochondrialtoxicity），进而导致乳酸中毒综合症(lacticacidosissyndrome)（10）。尽管该综合症的症状在成年人中表现为多样化，但在发育中的胎儿中却很少。因为毒素的作用主要影响器官功能，故而这些临床症状可能有所不同。

用于治疗慢性HBV感染的核苷酸和核苷酸类似物已被FDA定为孕期C类用药，而其中的泰诺福韦和替比夫定（telbivudine）被定为B类用药。孕期抗病毒治疗大多数都用拉米夫定。孕期抗逆转录病毒登记处（APR）（11）发现有超过4600名孕妇在孕中期应用这种药物。APR主要监测美国孕妇中应用抗病毒药物的安全性，如拉米夫定、泰诺福韦、恩曲他滨或其他抗病毒药物。从登记的病人中发现孕期用药并没有增加新生儿出生缺陷的风险，但结果存在局限性，主要是随访周期短，登记的仅是出生时缺陷的孩子。发育异常（如心脏性、神经性疾病）可能会在以后的检查中发现，而这一部分却被漏登了。医药公司也做了相似的登记，但却因登记人数少，提供的数据参考价值低而具有很大的局限性。从APR的结果看，在孕早期用药的副作用(2.7%)与孕中期(2.5%)或孕晚期或孕期未进行HBV治疗的普通人群相比均没有显著性差异。

即使拉米夫定被FDA定为孕期C类药物，但它与新生儿出生缺陷相关发生率不高于先天性缺陷。有人对10组共研究951个HBV携带者的随机临床试验进行了meta分析，来评估拉米夫定对抑制宫内感染的疗效（12）。这些随机临床实验评估对象为出生时进行预防接种的新生儿及孕24-32周开始用拉米夫定，直到分娩-产后1个月的母亲。结果显示应用拉米夫定组宫内感染的几率降低了13%-24%,并且生后9-12月感染的几率也有所降低。该研究因本身的问题而受到限制。另外，在2011年Ayres等报道尽管拉米夫定能将HBVDNA载量降低至103copies/ml，但其中有约20%的患者病毒含量仍很高（107copies/ml），用药仅三个月后就会出现耐药性变异，故而认为需要更好的抗病毒药物来预防宫内感染。

被FDA定为B类药物的两种抗病毒药物中，目前只有泰诺福韦是依据所收集的数据而定类的。尚没有关于恩替卡韦、阿德福韦、恩曲他滨能抑制垂直传播的报道，一旦发现患者怀孕应立即停药。

从APR的结果分析，应用泰诺福韦的孕妇导致出生缺陷的几率范围是从(包括孕早期用药的606名和孕4-6个月用药的336名)1.5%到（孕4-6个月用药）2.3%，这与先天出生缺陷的几率相似。替比夫定是依靠动物实验结果定为B类药物的，目前为止几乎没有人类孕期应用的登记数据。

在《肝脏病学》杂志中，Han等（14）做了一个前瞻性的研究。他们通过研究230名HBsAg阳性且HBVDNA含量1.0×106copies/ml的孕妇，来评估替比夫定预防新生儿宫内感染的疗效。结果显示替比夫定加上免疫接种预防感染优于仅在出生时给予注射免疫球蛋白和接种疫苗（0%对8%）。这个研究结果与近期来自中国的研究（15）相符，他们研究了31名怀孕妇女，从孕28-32周开始应用替比夫定治疗产后30天，所有的新生儿均进行了主动和被动免疫，结果显示应用替比夫定治疗组感染率为0%，而未接受治疗组感染率为13.3%。

Han等研究的优点在于应用了一种优于拉米夫定的药物替比夫定，它的耐药性的发生率较拉米夫定低，并且适用于大多数HBsAg阳性的孕妇。研究的缺点是随访周期短，仅到产后7个月，缺乏病毒突变和产生耐药性的相关数据。而且，这不是一个随机研究，病例分组主要依靠她们的意愿，用药主要从孕4-6个月或7-9个月开始，而没有确定的时间点。病毒含量高的孕妇用药早还是病毒含量低的孕妇用药早不明确。结合预防干预开始的时间和孕妇体内HBVDNA的含量会更好地评估HBV感染的风险。这个研究最后一个不足是判断标准为出生时到生后7个月时均检测不到HBsAg和HBVDNA。用这段时间评估HBV是否存在宫内感染太短，至少随访到生后1年。然而，这个研究拓展了我们对聚合酶抑制物应用于孕妇的认识，并且将替比夫定补充到了B类药物中。

与换药相比，孕期停药可能更容易发生突发事件，尤其是那些希望避免任何将来可能影响胎儿发育的潜在事件发生的母亲。这些母亲停止治疗的后果有哪些呢？没有关于孕期慢性肝炎的自然转归的报道，但仅有的数据显示孕后期可能发生严重的并发症，有关于先前无症状的孕妇发生肝功能衰竭的报道（16）。有关孕期停止治疗增加并发症发生风险的数据缺乏对照组。

总之，孕期继续抗病毒治疗所引起的不良结果可能非常低。然而可能出现孕前期在密切观察下停止治疗进而来避免胎儿暴露于药物中，尤其是那些先前没有肝纤维化的患者中。

当决定孕晚期开始用药时，应该考虑到以前怀孕是否出现过宫内感染。若先前怀孕没出现过宫内感染，则那些病毒含量高于107copies/ml的孕妇应决定是否开始进行治疗（没有生过孩子的孕妇也是如此）。然而，倘若以前怀孕时出现过宫内感染，则以后怀孕时出现宫内感染的风险会增大。在这样的孕妇中，强烈建议孕晚期进行治疗，而不需要考虑孕中期的病毒载量。

尽管美国儿科学会认为如果新生儿生后已注射免疫球蛋白和乙肝疫苗，则那些HBV携带的母亲可以进行母乳喂养（17），但不建议那些进行抗病毒治疗的母亲进行母乳喂养。通过所开的处方信息看，不建议那些服用拉米夫定或泰诺福韦来预防出生后HIV-1感染的孕妇进行母乳喂养。尽管我们知道拉米夫定和泰诺福韦是通过乳汁排泄的，但却不知道母乳喂养时这些药物的安全浓度范围。因此，不知道这部分母亲进行母乳喂养是否安全。

总之，孕期HBV的感染的治疗具有挑战性，我们应充分考虑治疗的利弊，遵循现有的规范。治疗的效果可能会在一些病例中很显著，如那些体内病毒含量高的预防宫内感染，那些先前已出现肝纤维化的母亲来预防突发事件的发生。有效的药物为拉米夫定、泰诺福韦、替比夫定。在这些药物中，拉米夫定和泰诺福韦可能会成为治疗的首选，因为已有关于孕期应用此类药物的风险和安全性数据。我们知道现在也有越来越多研究来考证替比夫定的安全性问题。